טיפולי פוריות בהתאמה אישית

מהם הנתונים אשר על פיהם ניתן להתאים את הטיפול למטופלת ולשפר את הסיכויי ההצלחה? 

הלך הרוח בעולם הרפואה בכלל ובטיפולי הפוריות בפרט הוא להתרחק מרפואה כוללנית (ONE SIZE FITS ALL) אשר דוגלת בגישה של מה שמתאים למטופלת א' באותו גיל מתאים גם למטופלת ב',ג',ד'. מה הם הפרמטרים הבסיסים אותם חשוב לבחון בפגישת הייעוץ הראשונה כדי לתת טיפול מיטב. 

 

אצל אישה שכבר עברה מספר מחזורי טיפולי פריון רצוי לבקש העתק של מחזור הטיפול שכולל את הפרוטוקול, שמות התרופות והמינונים שקיבלה. לא פחות חשוב דף תוצאות מעבדה כדי לבחון את שיטת ההפריה, איכות הביציות והעוברים ויום ההחזרה שלהם לרחם. בדיקות מעבדה – מלבד הפרופיל ההורמונלי אותו כל מטופלת מבצעת לפני טיפול, חשוב לבחון את כל הפרמטרים ההורמונליים בפרופיל מלבד 4 ההורמונים העיקריים (FSH,LH,PROGESTERONE,ESTRADIOL). ולראות את השינוי על פני זמן במידה ויש בדיקות משנים קודמות. 

 

הגישה היפנית של איזון הורמונלי בשלב שלפני הטיפול הוכיח את עצמו כבעל יכולת לשפר את תוצאות הסטימולציה. בשלב הבא ניתן לבחון מדדי דלקת שהשפעתם על תקפוד השחלות והרחם ידועה. פרמרטים של המערכת החיסונית (אאוטואימוניים) אשר משפיעים על התגובה של השחלה לטיפול. 

בשלב החזרת העוברים, אותם פקטורים עלולים לשבש את חלון ההשרשה ולהוריד את הסיכוי לקליטת הריון. הדמיה של הרחם והשחלות -היום יש בכל בתי החולים ובחלק מקופות החולים רופאים שעברו השתלמויות בתחום ההדמיה בפריון, ויכולים לגלות ממצאים חשובים אשר "פוספסו" בעבר וייתכן והיו הסיבה לכשלונות השרשה חוזרים לדוגמא. 

 

היום מתאסף בספרות הרפואית מידע חשוב בנושא בדיקת התקינות הגנטית של עוברים, ומטיל ספק גדול לגבי אמינות בדיקות הPGS או PGT-A, כנראה שהטכנולוגיה לברירת עוברים עדיין לא מדוייקת מספיק, וההוכחה החותכת לכך היא שלפחות 30% מהעוברים שהבדיקות הראו כי הם לא תקינים הובילו להריונות ולידות של ילדים בריאים ב100%.

האם ניתן לשפר את הסיכויים להצלחה בהשגת הריון ולידה? התשובה הקצרה היא היא כן! 

 

מערכת הרבייה בבני האדם היא לא מאד אפקטיבית. כאשר לעוברית בשבוע 20 ברחם אמה יש כ7 מיליון ביציות, בלידה לאותה תינוקת יש כ1-2 מיליון ביציות, כאשר מגיע גיל ההתבגרות כ400,000, אשר מתוכן יבשילו ויבייצו כ400, כאשר מתוכן יותר מחצי יהיו ביציות לא תקינות מבחינה גנטית. בשיא פוריות האישה בגילאי 20-25 בהנחה והזרע של בן הזוג תקין, הסיכויים של זוג פורה שכזה להרות בחודש נתון בערך 25%, ומצטבר תוך שנה הסיכוי להרות סביב 80-90%. 

בעולם טיפולי הפוריות, לרופאים המטפלים יותר פשוט לעבוד לפי "DOGMA", כלומר לטפל בכל המטופלות לפי תבניות טיפול מקובלות. פרוטוקול אגוניסט/אנטגוניסט עם זריקות גונאל/מנופור/פרגובריס, וחוזרים על אותו טיפול שוב ושוב עד שהולכים לאיבוד בתוך ים של מחזורי טיפול ללא הצלחה. 

 

אז נשאלת השאלה, האם אפשר לתת טיפול מותאם אישית לכל מטופלת אשר ייתן תוצאות יותר טובות? 

כאשר מגיעה מטופלת חדשה למרפאת פריון, רוב הרופאים יקטלגו אותה לפי קבוצת גיל, להערכתי זאת הטעות הראשונה, מכיוון שלא כל הנשים באותה קבוצת גיל יש את אותה כמות ביציות בשחלה, אותה התגובה להורמונים, ואותם שינויים ברחם או בחצוצרות היכולים להשפיע על קליטת ההריון. 

לפעמים מטופלת בת 30 יכולה להגיב בצורה ירודה לטיפול, ולעומת זאת בת 40 יכולה להגיב ביתר. לכן, למרות שגיל המטופלת הוא נתון בלתי תלוי וחשוב בהערכה לקראת טיפול הטעות הראשונה שכדאי לנסות להימנע ממנה, היא "לקטלג" את המטופלות רק לפי הגיל. 

 

באותו הקשר, אנו מנסים לבחון את הכמות הביציות בשחלה או שנקרא ה"רזרבה השחלתית" לפני תחילת טיפול. כאשר המטרה היא לגייס את מירב כמות הזקיקים במטופלת עם רזרבה נמוכה, ולנהוג ביתר זהירות עם מטופלות עם רזרבה גבוהה ( נשים צעירות ובריאות שפונות לטיפול בגלל בעיה אצל הבן זוג, או תסמונת שחלות פוליציסטיות). 

בשלב הבא, אחרי ששאבנו ביציות ויצרנו במעבדה עוברים יפים, כדי שהטיפול יסתיים בהריון אנו מחזירים את העוברים לרחם. אנחנו יודעים שהרחם בעולם המדע הוא סוג של "תיבת פנדורה" אשר ברוב ימות המחזור מייצר סביבה "עויינת" לעובר אשר נתפס בתור "אורח לא רצוי" או גוף זר אם להיות בוטה, ורק במשך כיום-יומיים בזמן חלון ההשרשה הרחם פותח את שעריו ויוכל לקלוט את העובר. 

 

האם חלון ההשרשה הוא מספיק רחב וזהה אצל כל המטופלות? בעבר היה נהוג לחשוב שכן, בכך טעינו! כאשר אנו נותנים טיפול הורמונלי לגירוי השחלות, השחלות מייצרות הורמונים בכמויות מעל הנורמה ומשפיעים על הרחם ומשנות את התזמון ורוחב חלון ההשרשה. פשוטו כמשמעו בעבר היו מחזירים עוברים תקינים לרחם שאינו מסוגל לקלוט אותם. חלון ההשרשה אינו זהה אצל כל אישה, ומשתנה גם כתלות בטיפול שקיבלה לצורך שאיבת ביציות והחזרת עוברים טריים וגם משתנה כתלות באופן ההכנה של הרחם לקראת החזרת העוברים המוקפאים (מחזור טבעי, אוביטרל, אסטרופם) לכל תרופה יש השפעה שונה על רירית הרחם. לכן חלק מהקונספט של טיפול מותאם אישית לא מסתיים בתכנון שאיבת הביציות וממשיך גם בסינכרון הרחם לשלב החזרת העוברים באופן האופטימלי למטופלת השלב הזה נחשב לקריטי בתכנון הטיפול וסיכויי הצלחתו.

עם עליה משמעותית בתוחלת החיים, גיל הנישואים ותכנון המשפחה שימור פוריות חברתי (שאינו מסיבות רפואיות) הינו תהליך שהופך למאד רלוונטי ליותר ויותר רווקים/ות וזוגות נשואים. 

 

שימור פוריות בנשים – כל אחת נולדת עם כמות נכבדה של כ1-2 מיליון ביציות בשחלות מספר לכאורה נשמע מספיק ויותר לבניית משפחה לתפארת. צריך לקחת בחשבון שהקצב שבו המאגר הזה הולך ומתרוקן שונה מאישה לאישה ולכן ייתכן וכאשר האישה מחליטה להיכנס להריון כמות ואיכות הביציות אינה טובה מספיק להריון ספונטני ובשלב הזה מתחילים בירור לקראת טיפולי פוריות. 

במצבים של גיל פריון מתקדם (מעל 40) לפעמים גם זה מאוחר מדי ולכן מטופלות רבות מגיעות למצב בו אפסו סיכוייהן להביא צאצאים מהביציות שלהן ואין ברירה אלא להתחיל בתהליך של תרומת ביצית. 

במחקר שפורסם לאחרונה בעיתון הרפואי היוקרתי PLOS ONE בו נעשתה בדיקת דם בשם אנטי-מולריאן הורמון (AMH) שנותן ערך שמרמז על כמות הביציות בשחלה. מתוך כ1000 סטודנטיות מתחת לגיל 30, נמצא ערך נמוך מאד המרמז על אי ספיקה שחלתית מתקרבת (מנופאוזה) בכ5% מהנבדקות. אותה קבוצה כמובן הופנתה לטיפולי שימור פוריות. 

כך גם במציאות היומיומית של רופאי הפריון בישראל מבין הנשים שמגיעות לייעוץ לקראת תהליך של שימור פוריות חברתי מתגלה בכ10-20% רזרבה ירודה והן מופנות לתהליך של שימור פוריות רפואי (כלול בסל הבריאות). 

 

שימור פוריות מתאים לא רק לנשים שאינן בזוגיות אלא גם לזוגות שמתכננים לדחות את מועד הקמת המשפחה ולהתמקד בקריירה או שכבר יש להם ילדים והיו רוצים לשמור על אפשרות להריונות נוספים בעתיד. ככל ששומרים ביציות בגיל צעיר יותר כך סיכויי ההצלחה להריון ולידה בעתיד גבוהים יותר. 

*חשוב להדגיש כי שימוש בזרע של בן זוג הופך את החזקה לעוברים לשני בני הזוג ובמקרה של סירוב מצדו בעתיד, לא ניתן יהיה להשתמש בעוברים. 

 

הליך שימור פוריות אורך בדרך כלל בין 7-10 ימים, במהלכם השגרה היומיומית נמשכת כסדרה ואז ביום המתאים מתבצעת שאיבת הביציות על ידי מחט עדינה המולבשת על גבי מתמר אולטראסאונד (זהה לזה בבדיקת רופא נשים). את הפעולה שלוקחת כ5-10דק מבצעים בדרך כלל תחת הרדמה כללית. הביציות/עוברים מאוחסנים בחנקן נוזלי במעבדה עד שתחליטי להשתמש בהן. לאחר השאיבה צפוי דימום נרתיקי קל וכאבי בטן בדרגה קלה לרוב לכן ביום השאיבה מומלץ לקחת חופש מהעבודה. 

 

שימור פוריות מסיבות חברתיות אינו בסל הבריאות ומתבצע לרוב על חשבון המטופלת עם השתתפות חלקית מצד קופות החולים בעלות התרופות. במידה ומתגלה בעיה רפואית במהלך הבירור שימור פוריות רפואי הינו בסל הבריאות ללא השתתפות עצמית. 

לפי החוק בישראל ישנה הגבלה של גיל הטיפול (30-41) ואת הכמות הביציות לעד 20 ביציות או 4 שאיבות – מה שמגיע קודם. 

 

עבור גברים, הקפאת מנות זרע הוא תהליך הרבה יותר פשוט וזול, ניתן להגיע מספר פעמים למעבדת הזרע עם דגימה לאחר 3 ימי התנזרות. 

 

עד גיל 35, הקפאתן של 20 ביציות מבטיח ילד אחד בוודאות של כ90% (בגיל 37 נדרשת הקפאתן של 35 ביציות) ככל שגיל האישה עולה כמות הביציות הנדרשת להבטחת הריון ולידה עולה גם כן. להערכתי בעולם המודרני שלנו שמתפתח בקצב מסחרר כדאי לעצור לרגע ולהגיע לייעוץ בנושא שימור פוריות גם אם לא מתכננים לעשות זאת במיידי אלא כדי לקבל ייעוץ אישי שיעזור בתכנון העתיד המשפחתי שלכם.

כשל שחלתי מוקדם, היא מצב רפואי שבו תפקוד השחלות בעיקר גדילת הזקיקים המכילים בתוכם ביציות יורד משמעותית או מפסיק לחלוטין לפני גיל 40. כיום ידוע כי 1-2% מהאוכלוסיה הכללית הבריאה יחוו כשל שחלתי מוקדם. כאשר אישה נכנסת לכשל שחלתי, נפגעת הפוריות (מלבד בעיות הורמונליות אחרות), ובד"כ הסיכויים להיכנס להריון ללא עזרה רפואית נמוכים מאד ורוב המטופלות עד היום הופנו לתרומת ביצית. 

 

כיצד ניתן לאבחן כשל שחלתי מוקדם? בד"כ הסימן המובהק היכול לבשר על כשל שחלתי קרב ובא, זה אי סדירות במחזורים (וסתות) באישה שלפני כן היתה עם וסת סדירה, או לעיתים היעלמות מוחלטת של הוסת. למרות זאת, ישנם מחקרים שהראו שגם נשים עם וסת סדיר בגילאי ה-20 (שיא הפוריות באישה) עלולות להיות עם מספר מועט מאד של ביציות בשחלה, ולחוות מנופאוזה מוקדמת כבר בגיל 30. 

 

אבחון של כשל שחלתי נעשה על ידי בדיקת רופא מקיפה הכוללת מספר שאלות ובדיקות גופניות ובדיקות מעבדתיות. 

 

כיצד ניתן להרות במצב של כשל שחלתי מוקדם? עד לפני העשור הקודם, נשים עם כשל שחלתי מוקדם יכלו להרות רק לאחר הליך של תרומת ביצית מאישה אחרת. בשנת 2013 נולד הילד הראשון באישה עם כשל שחלתי לאחר פעולת הIN VITRO ACTIVATION. לאחר מכן, דווחו מקרים רבים נוספים על הצלחת השיטה בהשגת הריון ולידת ילדים בריאים באמצעות IVA בנשים עם כשל שחלתי מוקדם.

נשים עם רזרבה שחלתית נמוכה או עתודה שחלתית ירודה מתאפיינות בעיקר בקשיים בכניסה להריון ספונטני, ובתוצאות תת-אופטימליות בהפריה חוץ גופית. ישנן מספר "תוספי פוריות" אשר נבדקו במטרה לגרום לשיפור תוצאות הטיפולים, בין היתר: הורמון גדילה, DHEA, אספירין, סטרואידים ועוד. לצערנו, עד כה, לא נמצא פרוטוקול טיפולי אחד שישפר באופן מהותי את התגובה השחלתית במטופלות אלו, דבר שפוגע באופן משמעותי בסיכוי שלהן להרות. טיפולי IVF במצבים של רזרבה שחלתית ירודה הם אתגר בשביל כל רופא פריון. 

אחת האפשרויות היא לעבור טיפול IVA אשר יכול להביא לעליה בכמות הביציות שנוכל לשאוב ועל ידי כך לשפר את סיכויי ההצלחה להריון. במאמר מהשנה האחרונה דווח כי במטופלות עם רזרבה ירודה שעברו IVA היה שיעור של 25-30% הריונות (גבוה מאד יחסית לקבוצת מטופלות זו). 

מלבד IVA ניתן לשקול לבצע טיפול IVF בשיטה שונה ממה שניסית עד כה. 

 

היפנים מאמינים שההצלחה בכל אספקט בטיפולי פוריות תלוייה באיזון נכון. אני סבור (וגם זה מה שמראים המחקרים העדכניים בתחום) כי במקום לתת טיפולים עם מינונים גבוהים של הורמונים, יש להפעיל שיקול דעת ולתת טיפול מקדים בתקופה שקודמת להתחלת הגירוי על מנת להביא את השחלות והזקיקים למצב של איזון כדי שתהיה אפשרות "להגיב" לטיפול ההורמונלי. עד בישראל ראינו בכ50% מהמטופלות שיפור בכמות הביציות שנשאבו לעומת טיפולים קודמים בהם קיבלו מינונים גבוהים של 450 ואפילו 600 יחידות של הורמונים ובמקרה הטוב נשאבה ביצית אחת. 

 

למה חשוב לאזן לפני הטיפול? לצורך הבנה כללית, צריך להדגיש שכל ביצית, עוברת תהליך "התבגרות" ביולוגית בשחלה שלוקח איפשהו בין 120-240 יום במומצע ולפעמים יותר, יש להדגיש כי בטיפולי הIVF שגרתיים אנחנו "מתערבים" רק בשבועיים האחרונים של התהליך ולכן היכולת לגרום לשינוי אמיתי בתוצאות היא מוגבלת ביותר. מטרתה של פעולת הIN VITRO ACTIVATION או טיפולים לצורך איזון הורמונלי היא בשלבים המוקדמים של התפתחות הביצית, ולכן כאשר ההתערבות היא מוקדמת, יש יותר ביציות אשר מגיעות לשלב שבו הן יכולות להגיב לגירוי שחלתי ע"י תרופות כמו GONAL-F, מנופור. המסקנה היא שניתן "לעורר" את התפקוד השחלתי אפילו בנשים בגיל פריון מתקדם על ידי שפעול של זקיקים לא בשלים, ויצירת סביבה הורמונלית מאוזנת שבה הם יוכלו לגדול לשלב שבו ניתן לשאוב מהם ביצית בשלה.

מטרת הפעולה היא "להעיר" את הביציות ה"רדומות" בשחלה ע"י שפעול של הזקיקים הלא בשלים בשחלה. 

במקור השיטה הומצאה על ידי צוות חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד (קליפורניה, ארצות הברית) והשימוש הקליני הראשון שלה בבני אדם יועד לנשים עם כשל שחלתי מוקדם (אל-וסת לפני גיל 40). לאחר הטיפול הנסיוני שהחל ב2010 נולדו מספר תינוקות בריאים החל משנת 2013 ביפן, ולאחר מכן גם בארצות אחרות. 

לאור הצלחת הטיפול בנשים עם כשל שחלתי מוקדם, בהמשך החלו חוקרים לבחון את יעילות השיטה בנשים עם עתודה (רזרבה) שחלתית ירודה בכל הגילאים, מאחר ובמצב זה באופן תיאורטי אמורים להימצא בשחלה מספר רב יותר של זקיקים מאשר במטופלות אשר חדלו לקבל וסת לחלוטין. 

ואכן כצפוי מספר מרכזי פריון במדינות שונות הראו כי אחרי IVA ניתן לראות שיפור בתוצאות טיפולי הפריה חוץ גופית (עליה בכמות הביציות, הריונות ולידות) גם במטופלות עם רזרבה שחלתית ירודה. תוצאות ראשוניות כאלה זכינו לראות גם במטופלות שעברו IVA בישראל!

 

מי מתאימה לטיפול? פעולת הIVA מתאימה למטופלות עם כשלונות טיפולי הפריה חוץ גופית על רקע של תפקוד שחלתי ירוד (רזרבה שחלתית נמוכה) או כשל שחלתי מוקדם, כאפשרות להשיג הריון מביציות עצמניות (של המטופלת). כאשר ישנן 2 קבוצות עיקריות שבהן כיום מבוצע IVA הקבוצה הראשונה: היא נשים העומדות בקריטריונים של עתודה שחלתית נמוכה : 1) דוגמא ראשונה היא מטופלות שבטיפול פוריות הקודם שלהם עם מינונים גבוהים (300-450 יחידות של זריקות גונדוטרופינים) הסתיימו בשאיבה של 3 ביציות או פחות 2) סמנים לעתודה (תפקוד) שחלתית ירודה: כמו בדיקת דם לאנטי-מולריאן הורמון (AMH) קטן מ1.0 (ng/ml) או בדיקת אולטראסאונד עם פחות 5 זקיקים קטנים ביום השני של הוסת או פרופיל הורמונלי עם FSH מוגבר (מעל 10). הקבוצה השניה: נשים עם אי ספיקה/כשל שחלתית מוקדמת, כלומר עם אירועים של הפסקת הוסת למשך 4 חודשים או יותר ו/או רמות גבוהות מעל הנורמה של FSH וLH ורמות נמוכות של AMH. למרות שיש מטופלות אשר הרו באופן טבעי אחרי IVA, כדי לעלות את הסיכויים למקסימום מומלץ לשלב את הIVA עם טיפולי פוריות והפריה חוץ גופית לפי פרוטוקלי טיפול ייחודיים למטופלות IVA. *ישנם פרמטרים נוספים אשר נבדקים כדי להחליט על התאמה לפעולה במסגרת פגישת ייעוץ במרפאה

כל שיטות ה(IN VITRO ACTIVATION (IVA מבוצעות בניתוח זעיר פולשני (לפרוסקופיה). 

מדובר בניתוח אשר מבוצע על ידי מספר חתכים קטנים (בין 0.5-1 ס"מ) באמצעותם מכניסים מכשור ניתוחי ומצלמת תלת מימד. מבצעים קילוף של רקמת מעטפת השחלה, תוך הימנעות מפגיעה בכלי דם וללא שימוש באנרגית חשמל או חום אשר ידועה כי פוגעת בזקיקים. הריקמה עוברת עיבוד במעבדה או בחדר הניתוח ולאחר מכן פיסות השחלה המעובדות מושתלות חזרה בגוף המטופלת במספר אזורים באגן. 

 

השיטה המקורית הומצאה באוניברסיטת סטנפורד בארה"ב והשימוש הקליני בה במטופלות עם אל-וסת וכשל שחלתי ממושך הוביל ללידה הראשונה בשנת 2013 ביפן. הפעולה המקורית כללה 2 ניתוחים, תחילה מסירים שחלה אחת ובודקים תחת המיקרוסקופ הימצאות של זקיקים ברקמה, בניתוח השני משתילים פיסות רקמת שחלה בהם היתה עדות לזקיקים. 

בשלב הבא פותחה שיטה של IVA בניתוח אחד בלבד ונועדה לתת מענה למטופלות עם פרק זמן קצר יחסית ללא וסת (עד שנתיים-שלוש), או מטופלות שמקבלות וסת ולהן רזרבה שחלתית ירודה או תגובה ירודה לטיפולי פוריות. במטופלות אלו אין צורך בהסרה של כל השחלה ובדיקתה מכיוון שניתן להניח בוודאות כמעט מוחלטת שקיימים זקיקים בשלבי התפתחות שונים ברקמת השחלה. 

IVA בניתוח בודד נקרא DRUG FREE IVA מכיוון שלא מבוצע שימוש באנזימים סינרגיסטיים לצורך ביטול של מספר מנגנונים בשחלה. 

 

IVA המבוצע בישראל כולל פעולה ניתוחית זעיר פולשנית אחת בלבד. מלבד הפעולה הניתוחית יש חשיבות עליונה לבניית תוכנית הכנה לאיזון ההורמונלי של המטופלת לפני הפעולה ולאחריה. לאחר פיתוח השיטה המקורית תוארו מספר ואריאציות נוספות של השיטה המקורית, אך דיווחים על שימוש בואריאציות האחרות כמו חיתוך השחלה בתוך הגוף (SCRATCHING) היו פחות מוצלחות מבחינת התוצאות. בישראל כיום יחידת הפוריות במרכז הרפואי ע"ש ברזילי היא הראשונה (למיטב ידיעתנו) שהחלה לבצע את פעולת הIVA לפי הפרוטוקולים המקוריים של הצוות היפני-אמריקאי אשר פיתח את השיטה.

הימים הראשונים אחרי תשובת הריון שלילית הם לא פשוטים, האכזבה, תחושות האשמה (האם עשינו משהו לא נכון? האם הרופא טעה?). 

חשוב מאד בימים הראשונים לקבל את תמיכה הרגשית, להכיל את האירועים, ולהבין כיצד להתקדם הלאה. זאת לא טעות לקחת הפסקה קצרה כדי לקום על הרגליים חזקים יותר. 

 

תמיד אפשר ללמוד הרבה דברים מטיפול שלא צלח, בפגישה עם רופא הפריון חשוב לעבור על השלבים של הטיפול: האם סוג הפרוטוקול היה נכון למטופלת? האם השימוש בזריקות היה נכון ? האם התזמון של השאיבה היה אופטימלי? כיצד התפתחו העוברים במעבדה ?(אפשר לבקש את דו"ח המעבדה והסבר) האם התמיכה ברחם לקראת ההחזרה ולאחריה היתה מספקת? 

 

אחרי שעשינו "בדק בית" אפשר להתחיל לתכנן את הטיפול הבא, במידה והיו טעויות לתקן אותן, ולפתוח דף חלק לקראת הטיפול שיביא אותנו אל בדיקת הריון חיובית!